崩解劑和賦形劑的比表面和粒度分析

2020-10-30

總所周知，藥物的眾多性能中溶出度是一項備受關注的性能，溶出度直接影響到藥物在體內的崩解、溶解和吸收。影響溶出度的因素有很多，比如配方以及輔料的選擇，藥物生產的工藝，其中大家比較關注的兩個參數為粒度和比表面積的影響。

以前大家對于藥物及其輔料的粒度及其分布都比較關注，而比表面積因為和顆粒粒度存在一定的關系，所以很多時間都通過粒度的表征來輔助判斷。但實際上因為顆粒大小分布，顆粒形狀以及形態分布，孔徑的分布不一會導致實際的比表面積的值與粒度之間的關系不那么一致，所以對于比表面積更加準確的表征方法還是應該通過特定儀器來做科學地表征。

2020版《中國藥典》將于2020年12月1日正式實施，《中國藥典》2020年版四部通則第二批增修訂地理化分析內容中，也明確規定了藥物粉體比表面積的測定方法，需要測試的樣品包括藥物中的稀釋劑(填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及各助劑等等。

針對《中國藥典》的新規，我們選取了兩類樣品-低取代羥丙纖維素和甘露醇，進行了比表面積和粒度分析，更全面地對這兩類樣品進行了分析。

低取代羥丙基纖維素，主要用作固體制劑崩解和粘合劑，由于它的粉末有較大的表面積和孔隙率，故能快速吸水膨脹，用于片劑時，使片劑快速崩解，同時它的粗糙結構與藥物和顆粒之間有較大的鑲嵌，可明顯提高片劑硬度，同時不影響崩解，從而加速藥物的溶出度，提高生物利用度。

甘露醇在醫藥上是良好的利尿劑，降低顱內壓、眼內壓及治療腎藥、脫水藥、食糖代用品、也用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑。作為片劑用賦形劑，甘露醇無吸濕性，干燥快，化學穩定性好，而且具有爽口、造粒性好等特點，用于抗.癌藥、抗菌藥、抗組織胺藥以及維生素等大部分片劑。甘露醇因溶解時吸熱，有甜味，對口腔有舒服感，故更廣泛用于醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的制造，其顆粒專作直接壓片的賦形劑。

我們將選取兩個低取代羥丙基纖維素和三個甘露醇樣品對比表面積和粒度做進一步的分析。

表面積或外表面積，是指物質暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（m2）。而比表面積指的是單位質量物質的表面積，單位是平方米/克（m2/g）。目前氣體吸附原理的比表面積測定法主要有三種，動態流動法、靜態容量法和重量法，這三種方法都收錄于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010氣體吸附BET法測定固態物質比表面積》中。2020版《中國藥典》目前只收載了動態流動法和容量法。

本次測試采用了靜態容量法，其基本原理是：在一個密閉的真空系統中，供試樣置于液氮杜瓦瓶中，改變樣品管總氮氣壓力，使樣品在不同的氮氣壓力下吸附氮氣至飽和，用精密壓力傳感器測出樣品吸附前后樣品室中氮氣壓力的變化，再根據氣體狀態方程計算出氣體的吸附量，可以按階梯順序測出吸脫附等溫線，進而進行比表面計算或孔徑分析。

下面我們采用（MicrotracBEL Corp.）麥奇克拜爾公司的Belsorp-mini X的對這幾個樣品進行分析，樣品脫氣后，在液氮溫度下采用氮氣吸附。MicrotracBEL*的AFSM(Advanced Free Space Measurement)模式，可以大程度的消除死體積誤差，對于低比表面的樣品也可以精確測試。

全自動比表面和孔隙分析儀Belsorp-miniX

BET測試結果對比：

低取代羥丙基纖維素1#樣品的BET plot曲線                甘露醇1#樣品的BET plot曲線

從以上數據可以看出，5個樣品的比表面積值都不是很大， 因此對于測試來說如何消除測試誤差帶來的差異更為重要。而Belsorp-mini X通過增加取樣量，搭載AFSM模式，可以快速準確地測試崩解劑和賦形劑的比表面積值。

下面我們再來看看這5個樣品的粒度結果，從而可以進一步考察樣品間粒度和比表面積的關系。本次粒度測量實驗我們依照2020藥典中原料藥或藥物制劑的粒度分布第三法（光散射法），我們采用的儀器是Microtrac 粒度儀SYNC，通過干濕法對兩類樣品進行分析。因為甘露醇易溶于水，所以采用干法測試，而低取代羥丙基纖維素在液體介質中分散比較穩定，所以采用濕法測試。

五個樣品的粒度分布以及相應比表面積結果對比如下：

低取代羥丙基纖維素粒度分布對比圖：

甘露醇樣品的粒度分布對比圖：

從以上數據可以看出低取代羥丙基纖維素樣品的粒度和比表面積的趨勢間存在對應關系，而甘露醇的粒度和比表面積之間的關系*不對應，從數據也說明，要想準確地表征比表積值，還是需要通過科學的儀器科學地表征。

從以上氮氣吸附容量法的比表面積的測定和粒度的測試，我們對于藥物制劑中崩解劑，賦形劑等重要成分的性質有了更加全面的了解。而《中國藥典》的新規也表明了比表面積測試的重要性，估算的方法和實際值之間還是會存在比較明顯的差異，而正確的表征才能更好地指導工藝以及產品質量的控制。

而通過Microtrac的粒度儀以及MicrotracBEL的比表面氣體吸附儀，可以快速而準確地表征藥典中規定地各類材料的粒度和比表面積值。